Le mélanome malin d'aspect épithélial est constitué de cellules épithélioïdes souvent regroupées en thèques. Ces cellules possèdent un noyau assez gros, nucléolé, avec d'assez fréquentes inclusions cytoplasmiques intra-nucléaires (pseudo-nucléoles) et un cytoplasme éosinophile.
Il conviendra de rechercher du pigment mélanique et d'autres aspects morphologiques volontiers retrouvés dans le mélanome malin : composante à cellules fusiformes, composante à petites cellules rondes.
Là encore, l'immunohistochimie constitue souvent un argument décisif pour le diagnostic : positivité avec les anti-vimentine, protéine S100, HMB45, Melan-A (10) et microphthalmia transcription factor - mitf - (67), et négativité avec les anti-cytokératine et EMA.
Suivant les cas, le diagnostic différentiel peut se poser avec un carcinome en particulier épidermoïde, un sarcome en particulier un histiocytofibrome malin, plus rarement un angiosarcome, un sarcome épithélioïde ou une tumeur de phénotype rhabdoïde.