Neuroblastome - ganglioneuroblastome (12, 22, 44, 45, 56, 101, 102, 103).

Caractères généraux

- Par ordre de fréquence, la 3ème des tumeurs malignes solides de l'enfant après les LNH et les tumeurs du système nerveux central (8 à 12 % des tumeurs malignes de l'enfant; de l'ordre de 1 cas pour 10 000 naissances).
- Le pic de fréquence se situe aux environs de 18 mois (1/4 des cas présents à la naissance, 50 % des cas surviennent avant 2 ans, 90 % avant 5 ans). Il s'agit de la tumeur solide maligne la plus fréquente chez l'enfant de moins de 1 an.
- La localisation est para-médiane, de la base du crâne au pelvis ; par ordre de fréquence les localisations sont rétropéritonéales dans 2/3 des cas(dont 50 % des cas à point de départ médullosurrénalien), médiastinales ( 15%), cervicales (5%) et pelviennes (3%) Il existe des formes en sablier paravertébrales, surtout intrathoraciques, se prolongeant en intrarachidien.
- Les manifestations cliniques sont variées, fonction de l'âge, de la localisation et du retentissement sur les organes de voisinage. Dans la moitié des cas, une masse abdominale est palpable. Des calcifications peuvent être visibles sur le cliché radiologique. Il peut exister des localisations métastatiques révélatrices.
- L'élévation du taux des catécholamines (adrénaline et noradrénaline) et de leurs métabolites dans les urines (acide vanylmandélique et son précurseur l' acide homovanylique), présente dans 95 % des cas, ainsi que la positivité de la scintigraphie au MIBG font le diagnostic avant l'histologie dans la majorité des cas et contribuent au suivi.

Caractères macroscopiques

Il s'agit pour les formes les plus indifférenciées de tumeurs rouges, " lie de vin ", molles, nécrotiques tantôt bien limitées tantôt plus infiltratives en coulées périvasculaires. Plus elles se différencient plus elles deviennent lobulées blanchâtres.

Caractères histologiques

Le neuroblastome est composé de petites cellules rondes ou neuroblastes.
Les éléments les plus indifférenciés ont un cytoplasme peu abondant ou pas visible, le noyau est dense, arrondi ou polygonal (aspect "lymphocytoïde"). Ils sont répartis en petits lobules bordés par un fin stroma fibrovasculaire. Les plages tumorales contiennent souvent des microcalcifications.
En se différenciant vers la cellule ganglionnaire, le neuroblaste acquiert un noyau, excentré plus volumineux, renfermant un large nucléole, et un cytoplasme éosinophile, abondant (la cellule est 2 fois plus grande que le noyau). L'acquisition d'expansions cytoplasmiques ou neurites est également un signe de différenciation du neuroblaste. Les cellules se regroupent plus ou moins en arrangements concentriques autour d'un centre occupé par les prolongements cytoplasmiques (rosettes d'Homer-Wright) ou se disposent sans ordre sur un fond fibrillaire né de la juxtaposition des prolongements cytoplasmiques. Cette matrice fibrillaire est à différencier du stroma schwannien.
Un degré de différenciation supplémentaire est marqué par la présence de cellules ganglionnaires matures, volumineuses, à cytoplasme éosinophile plus abondant contenant un ou deux noyaux ronds vésiculeux fortement nucléolés et par l'apparition de cellules schwanniennes (ou stroma).
Il a été également décrit une forme anaplasique à gros noyaux hyperchromatiques et une forme à cellules rhabdoïdes.

Classification

La classification internationale des tumeurs neuroblastiques a été revue en 1999, en prenant comme base les classifications de SHIMADA et JOSHI :
Elle individualise :
- Le neuroblastome ( à stroma schwannien pauvre) avec 3 sous-types : indifférencié, peu différencié (< 5% de neuroblastes différenciés), en voie de différenciation (> 5% de neuroblastes différenciés). L'indice MKI est le compte des mitoses et des caryorhexies pour 5000 cellules. Il est estimé bas (inférieur à 100), moyen (entre 100 et 200), et élevé (supérieur à 200) et intervient dans les facteurs pronostiques.
- Le ganglioneuroblastome qui doit contenir plus de 50% de tissus ganglioneuromateux associant cellules de Schwann, cellules ganglionnaires et tissus fibreux. Deux formes sont retenues suivant le mode d'intrication de ce contingent avec la composante neuroblastique: le type " mélangé ou intermixed " (correspondant aux tumeurs à stroma riche) , et le type nodulaire. Dans ce dernier la composante neuroblastique se présente sous forme d'un nodule macroscopiquement individualisable.
- Le ganglioneurome. A la différence des classifications précédentes, 2 types sont reconnus : le ganglioneurome mature (forme classique) , uniquement constitué d'éléments matures (cellules ganglionnaires, cellules de Schwann) et le ganglioneurome en voie de maturation (maturing) qui correspond à l'ancien ganglioneuroblastome border-line. Dans ce dernier, les cellules neuroblastiques sont rares et isolées.

Immunohistochimie

L'immunohistochimie n'est utile que dans les formes très indifférenciées montrant une forte positivité de la NSE dont on sait cependant l'absence de spécificité et éventuellement de la chromogranine A. Peuvent être également exprimés : synaptopysine, tyrosine hydroxylase, protein gene product 9,5, GD2. Il n'y a pas de marqueurs spécifiques.
Le plus souvent son intérêt se limite sur le plan pratique à la détection des foyers d'envahissement médullaire en complément de l'histologie standard.

Diagnostic différentiel

L'anatomo-pathologiste n'a souvent pas la responsabilité du diagnostic initial qui est établi sur les données cliniques, biologiques et scintigraphiques (scintigraphie à la MIBG) uniquement. L'examen histopathologique concerne le plus généralement la tumeur après chimiothérapie, une simple biopsie ou une simple cytologie avec prélèvement pour immunocytochimie et biologie moléculaire ayant été réalisées initialement.
- Le problème du diagnostic différentiel se pose surtout devant les formes non sécrétantes, négatives à la scintigraphie au MIBG ou de présentation clinique atypique en particulier médiastinale ou intra-rachidienne ; dans les très rares cas de l'adulte où le diagnostic n'est pas évoqué cliniquement et où il faut savoir y penser, et sur du matériel exigu de biopsie.
- Les hypothèses soulevées sont :
* Devant une forme bien différenciée : un ganglioneurome. Le contingent neuroblastique est absent. Les cellules ganglionnaires sont normales, régulièrement dispersées, accompagnées de cellules satellites (cellules à différenciation schwanienne).
* Devant une forme peu différenciée :
· Un rhabdomyosarcome embryonnaire. Les cellules sont plus polymorphes. Il faut rechercher des rhabdomyoblastes
· Une lésion de type PNET, plus rare, d'âge de survenue plus tardif, à cytologie très régulière. L' IHC constitue une aide précieuse au diagnostic.
- Le diagnostic de néphroblastome ne se pose généralement pas pour le pathologiste car il s'agit actuellement d'un diagnostic d'imagerie (scanner).

Caractères évolutifs

- La régression ou la maturation spontanée sont possibles mais rares, intéressant seulement 1 à 2 % des cas. La majorité des cas correspondent à des enfants de moins de 1 an dans le cadre de stades IV-S dont 50% peuvent régresser spontanément.
- L'évolution spontanée est le plus souvent l'extension locale, régionale et à distance avec localisations hépatiques, cutanées, osseuses médullaires et ganglionnaires.
- Le pronostic est fonction de l'âge (meilleur avant 1 an), de la localisation (cervicale, thoracique et pelvienne meilleures que rétro-péritonéale et surrénalienne), du stade d'extension au moment du diagnostic (classification d'Evans - Tableau III : meilleur pronostic des formes localisées et du stade IV-S), de données biologiques (mauvais pronostic de l'amplification du gène N-myc, de la diploidie, de la perte d'hétérozygotie du chromosome 1 (p)).
- Sur le plan histologique, sont considérés comme de bon pronostic :
- le ganglioneuroblastome de type mélangé à tout âge
- le neuroblastome en voie de différenciation à faible MKI de 1,5 à 5 ans
- le neuroblastome indifférencié ou peu différencié à MKI bas ou intermédiaire d'âge inférieur à 1,5 ans
- Sont considérés comme de mauvais pronostic :
- le ganglioneuroblastome nodulaire à tout âge
- le neuroblastome à haut MKI à tout âge
- le neuroblastome indifférencié ou peu différencié à MKI intermédiaire de 1,5 à 5 ans
- tout neuroblastome d'âge supérieur à 5 ans

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Tableau III : Neuroblastome Classification d'Evans

Stade I : Tumeur limitée à son organe d'origine.
Stade II : Tumeur étendue en dehors de son organe ou de sa structure d'origine mais ne dépassant pas la ligne médiane. Les ganglions régionaux homolatéraux peuvent être envahis.
Stade III : Tumeur étendue en continuité au-delà de la ligne médiane. Les ganglions régionaux envahis peuvent être bilatéraux.
Stade IV : Maladie s'étendant au squelette, aux tissus mous, aux groupes ganglionnaires à distance, à la moelle, etc ...
Stade IVS : Patients porteurs d'une tumeur primitive de stade I ou II et de métastases à distance (foie, peau, moelle osseuse) à l'exclusion de métastases

Cas No 7