S'il appartient en principe au chapitre des tumeurs à cellules pléomorphes, il s'orne dans 50% des cas d'ossification "métaplasique" et parfois de cartilage. Il s'agit de travées d'os mature qui siègent dans la capsule et les septa fibreux, mais des foyers microscopiques d'ostéoïde peuvent se rencontrer au coeur de la tumeur. Celle-ci est d'architecture nodulaire ou plurinodulaire et comporte un grand nombre de cellules tumorales plurinucléées et de cellules ostéoclastiques.
L’histiocytofibrome malin à cellules géantes contenant des foyers d’ossification et/ou de substance ostéoïde pose des problèmes de diagnostic différentiel importants d’avec l’ostéosarcome extra-squelettique. En fait ces tumeurs pourraient représenter une seule et même entité. En effet, il existe des similitudes non seulement au niveau histologique mais aussi au niveau clinique. L'âge de survenue (après 35 ans) et la répartition topographique sont quasi identiques et le pronostic de l'HFM à cellules géantes est aussi mauvais que celui de l'ostéosarcome (8), ce qui le distingue des autres variétés d'HFM.
Cependant, une variante à faible potentiel de malignité, comportant des foyers d’ossification une fois sur trois, a aussi été individualisée (Folpe). Elle est constituée de cellules rondes et fusiformes mononucléées, associées à des ostéoclastes bénins, sans cellules tumorales plurinucléées. La nécrose est absente. Les mitoses sont peu nombreuses (moyenne 2 à 3 pour 10 champs au fort grossissement) et il existe parfois des envahissements vasculaires, qui n’ont pas de valeur pronostique. Cette lésion peut récidiver, mais ne donne pas de métastases.
