Pemphigoide bulleuse

(in Dermatologie, H Saurat et al, 3ème Ed. Masson)

La pemphigoïde bulleuse (synonyme : pemphigoïde) est une maladie bulleuse fréquente qui représente 70 % des dermatoses bulleuses auto-immunes sous-épidermiques avec une incidence annuelle de plus de 400 nouveaux cas par an en France. Elle touche surtout l’adulte de plus de 70 ans, sans prédominance de sexe ni de race. La maladie est exceptionnelle chez l’enfant. Des cas familiaux ont été rapportés.

Aspect clinique

Les signes de début sont souvent trompeurs : prurit sine materia, chronique et insomniant, placards eczématiformes ou urticariens souvent d'aspect banal, voire « intertrigo » inguinal ou sous­mammaire.

L’éruption caractéristique est faite de bulles d'apparition spontanée, sans signe de Nikolski, tendues, à contenu clair, souvent de grande taille (de 0,5 à plusieurs cm), survenant généralement en bordure de plaques érythémateuses, mais aussi parfois en peau saine. D'autres lésions sont associées aux bulles : macules et papules érythémateuses prenant parfois un aspect urticarien ou en cible, croûtes et érosions post-bulleuses. Le prurit est généralement très marqué. Les lésions sont symétriques avec une prédilection pour les faces de flexion des membres, la face antéro-interne des cuisses et l’abdomen. Les bulles guérissent sans cicatrice dystrophique, ni grains de milium. La muqueuse buccale est atteinte dans 10 à 20 % des cas.

Les formes atypiques sont nombreuses et ne représentent pas toujours de simples formes de début : bulles localisées sur les régions palmoplantaires (pemphigoïde dysidrosiforme) ou sur cicatrice; lésions vésiculeuses évoquant une dermatite herpétiforme; lésions végétantes des grands plis; lésions à type de prurigo nodulaire; exceptionnellement tableau d'érythro­dermie.

Evolution : La pemphigoïde bulleuse est de pronostic en fait assez réservé sur le plan cutané (possibilité de corticorésistance, de corti­codépendance ou de rechute) et sur le plan général (mortalité à 1 an entre 12 et 30 %). Si un rôle péjoratif des anticorps anti AgPB 180 a été très récemment suggéré, le mauvais pronostic vital de la pemphigoïde bulleuse est en fait surtout lié aux effets secondaires de la corticothérapie générale, fréquents et graves chez ces malades âgés. Sous traitement, la guérison est possible aprés arrêt du traite­ment, avec un recul de 2 à 6 ans.

Associations : les associations pathologiques avec d'autres maladies dysimmunitaires (polyarthrite rhumatoïde, lupus érythéma­teux, vitiligo, pemphigus vulgaire, etc.) sont rares et presque toujours fortuites. L'incidence du diabète est probablement augmentée, ainsi que celle du psoriasis et de la sclérose en plaques. Il n'existe pas de risque significativement augmenté de cancer chez des patients atteints de pemphigoïde bulleuse par rapport à des patients d'âge comparable. Néanmoins, de rares cas de pemphigoïde bulleuse peuvent présenter une authentique évolution paranéoplasique. Une étude épidémiologique française récente, de type cas témoins, fait suspecter le rôle inducteur de la spironolactone et de certains neuroleptiques.

Diagnostic

Il existe fréquemment une hyper éosinophilie parfois élevée (> 2 000/mm3), parfois associée à une é1évation des IgE sériques.

Histologie

L'histologie d'une bulle cutanée récente montre une bulle sous­épidermique sans nécrose du toit ni acantholyse. Son contenu est fibrineux, cellulaire (polynucléaires neutrophiles et éosinophiles). L'infiltrat inflammatoire dermique est variable, fait de polynucléaires notamment éosinophiles, de lymphocytes, d'histiocytes et de rares mastocytes, dans le derme papillaire et autour des vaisseaux. Des microabcés papillaires à polynucléaires éosinophiles s'observent dans 20 % des cas. L'étude ultrastructurale, inutile en pratique courante, montre que le clivage se produit dans la lamina lucida de la jonction dermo-épidermique.

Etude immunopathologique

L'immunofluorescence directe pratiquée sur une biopsie de peau péribulleuse immédiatement congelée dans l’azote liquide ou conservée dans un milieu spécial fournit un critère diagnostique fondamental. Elle met en évidence des dépôts linéaires d'lgG et/ou de C3 (parfois associé à d'autres immuno­globulines) le long de la membrane basale de l’épiderme. Si l'immunofluorescence directe est faite sur une biopsie qui est ensuite artificiellement clivée par le Na Cl molaire, les dépôts immuns se localisent au toit du clivage.

Par immunofluorescence indirecte sur un substrat épithélial intact (peau humaine normale, oesophage de singe ou de lapin notamment), des anticorps sériques antimembrane basale de l’épiderme, de classe IgG, sont détectés chez 70 à 90 % des patients atteints de pemphigoïde. Le titre d'anticorps antimembrane basale de l’épiderme est mal corrélée avec l'activité clinique de la pemphigoïde. Si l'immunofluorescence indirecte est faite sur peau humaine normale séparée par le NaCl molaire, les anticorps sériques antimembrane basale de pemphi­goïde se fixent au toit de la zone de clivage. Ceci permet d'éliminer une épidermolyse bulleuse acquise dans laquelle les anticorps antimembrane basale se fixent sur le versant dermique du clivage.

Par immunotransfert ou par immunoprécipitation, des autoanti­corps sériques spécifiques sont détectables dans environ 80 % des cas de pemphigoïde. Ils réagissent avec deux antigènes princi­paux qui sont des constituants majeurs de I'hémidesmosome : I'antigène de la pemphigoïde bulleuse 230 (AgPB230, ou AgPB 1) d'un poids moléculaire d'environ 230 kD, situé dans la partie intracellulaire de l’hémidesmosome, et I'AgPB180, d'un poids moléculaire de 180 kD, de structure collagénique et trans­membranaire. La présence d'anticorps sériques anti-AgPB230 et anti-AgPB 180 n'est pas pathognomonique de la pemphigoïde. Il peuvent être parfois détectés au cours de prurigos ou d’eczémas chroniques.

L'immunomicroscopie électronique directe réalisée à partir d'une biopsie cutanée de peau péribulleuse, peut être utile dans certains cas atypiques. Dans la pemphigoïde bulleuse, elle montre des dépôts immuns (IgG, C') situés dans la partie haute de la lamina lucida avec un renforcement en regard des hémidesmosomes.

Diagnostic différentiel

Dans les cas typiques, l'examen clinique soigneux associé à des examens paracliniques relativement simples (incluant l’immunofluorescence indirecte sur peau séparée) permet de porter avec confiance un diagnostic de pemphigoïde bulleuse. Les pemphigus, l’érythème polymorphe ou les toxidermies bulleuses seront facilement écartés par I'histologie standard et l'immunofluorescence directe, de même que la dermatite herpétiforme et la dermatose á IgA linéaires. La distinction avec une forme inflammatoire d'épidermolyse bulleuse acquise repose sur immunofluorescence indirecte sur peau séparée.

Dans les cas atypiques, c'est-a-dire principalement en cas d’atteinte muqueuse prédominante, de topographie inhabituelle ,ou d'évolution cicatricielle des lésions, les autres dermatoses bulleuses auto-immunes sous-épidermiques avec dépôts linéaires d’IgG et/ou de C3 seront éliminées par des examens immunopa­thologiques plus sophistiqués tels l'immunomicroscopie électro­nique directe et l’immunotransfert.

Pathogénie

Dans la pemphigoïde bulleuse, il est désormais bien établi que la cible des autoanticorps est I'hémidesmosome, élément majeur de cohésion dermo-épidermique. Les molécules reconnues par les autoanticorps dans l’hémidesmosome (AgPB230 intracellulaire et AgPB180 transmembranaire) sont parfaitement définies au plan moléculaire. La démonstration presque formelle du caractère pathogène des anticorps antiAgPB 180 a été apportée récemment dans un modèle animal.

Schématiquement, la première étape fait intervenir l'apparition et la prolifération de lymphocytes B sécrétant les autoanticorps antiAgPB230 et antiAgPB 180, de sous-classes IgG4 et IgG 1, qui se lient spécifiquement à leur antigène cible dans l’hémidesmosome, induisant une activation du complément. Cette activation du complément, par la voie classique ou par la voie alterne, va jusqu'aux étapes effectrices avec mise en jeu du complexe d’attaque membranaire C5-C9. Des médiateurs de l'inflamma­tion sont ensuite produits, notamment des anaphylatoxines C3a et C5a. Enfin, les phénomènes cellulaires impliquent surtout les polynucléaires éosinophiles dont les enzymes protéolytiques, notamment une gélatinase qui agit sur la partie extracellulaire de I'AgPB180, provoquent un clivage dermo-épidermique. Dans ce schéma, le rôle local exact joué par les lymphocytes et des monocytes/macrophages dans le mécanisme d'apparition des bulles est encore mal connu. Il est possible que les autoanticorps contre la partie extracellulaire de I'AgPB180 jouent un rôle important dans l'induction des dégâts tissulaires avec secondai­rement apparition d'anticorps contre I'AgPB230 cytoplasmique.

Traitement

Des soins locaux seront pratiqués dans tous les cas, en milieu hospitalier, de façon quotidienne jusqu'a cicatrisation des érosions post-bulleuses, dans le but de prévenir la surinfection locale, voire systémique. On utilise des bains antiseptiques (chlorhexidine), des applications de topiques huileux (huile goménolée stérile) ou de sulfadiazine d'argent associée à un tulle gras stérile. Dans les formes étendues et évolutives de la maladie, la corticothérapie générale (prednisone ou prednisolone : 1 mg/kg/jour) est la mieux validée des traitements systémiques de la pemphigoïde bulleuse. Lors de ce traitement d'attaque, on n'omettra pas de compenser les pertes hydriques et protéiques et les déficits vitaminiques. Une fois le contrôle initial obtenu (généralement entre 10 et 20 jours), une dégression lente de la corticothérapie générale, guidée par des évaluations cliniques régulières, est réalisée jusqu'a une dose d'entretien de l'ordre de 0,1 mg/kg/jour de prednisone. Cette dose d'entretien est atteinte en 6 mois environ et sera poursuivie au minimum 6 mois. En cas de cortico­résistance, de corticodépendance ou de contre-indication à la corticothérapie, d'autres traitements peuvent être discutés. Les échanges plasmatiques ne constituent qu'un traitement adjuvant pour passer un cap thérapeutique difficile dans des formes sévères et corticorésistantes de pemphigoïde. Leurs effets secondaires et leur coût font réserver ce traitement à des cas très particuliers. Les immunosuppresseurs, surtout l’azathioprine (100 a 150 mg/jour) ou le chlorambual (4 à 6 mg/jour), peuvent être associés aux corticoïdes, en deuxième intention dans des cas de corticorésistance ou de corticodépendance. Les gammaglobulines intraveineuses sont inefficaces. La Disulone (50 a 100 mg/jour), l’érythromycine ou les tétracyclines sont d'efficacité trés inconstante et généralement incomplète.

Les formes localisées, pauci-bulleuses et/ou peu évolutives de pemphigoïde bulleuse, doivent être traitées en première intention par corticothérapie locale en utilisant des dermocorticoïdes de niveau 1. Des études sont actuellement en cours pour déterminer si la corticothérapie locale peut également constituer une alternative thérapeutique dans les formes généralisées de pemphigoïde bulleuse.